Urodził się 20 listopada 1602 roku w Magdedurgu. Studiował prawo w Leipzig i Jenie oraz matematykę w Leidzie. W 1627 roku został wybrany na radnego Magdeburga, a w 1646 na burmistrza tego miasta.
Czas wolny Otto poświęcał na eksperymentowanie. Wsławił się doświadczeniami z półkulami magdeburskimi i wynalazkiem pompy pneumatycznej.
Oprócz badania zjawisk związanych z próżnią, zainteresowany przez Williama Gilberta kontynuował jego doświadczenia z elektryczności.
Guericke jako pierwszy zbudował maszynę elektrostatyczną w postaci siarkowej kuli.
Swoje badania w dziedzinie elektryczności Guericke opublikował w książce "Nowe doświadczenia", która wyszła drukiem w 1672 roku.
Otto Guericke zajmował się również astronomią, policzył okresowość powrotu komet.
W 1681 zrezygnował z posady burmistrza i przeniósł się do Hamburga, gdzie zmarł 15 maja 1686 roku.